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本文來源：東方網(wǎng) 本文作者：sh-bise.com 發(fā)布時間:2023-09-13
1981年5月，張友尚在中美蛋白質(zhì)學術(shù)討論會上作報告
1964年，張友尚赴英國劍橋大學醫(yī)學研究委員會的分子生物實驗室進修，在倫敦馬克思墓前留影
1982年，張友尚向來華訪問的撒切爾夫人介紹中科院上海生化所的實驗室情況
他參與完成“人工全合成結(jié)晶牛胰島素”項目；他深入企業(yè)，創(chuàng)立生產(chǎn)豬胰島素簡便方法；他帶領(lǐng)團隊開發(fā)出單體速效胰島素專利，可惜合成產(chǎn)業(yè)化卻落后西方……
東方網(wǎng)12月31日消息：據(jù)《新聞晚報》報道，說起新中國科學成就，人們總會提及“人工全合成結(jié)晶牛胰島素”，因為它是我國科學家在極其艱苦的條件下，在基礎(chǔ)科學領(lǐng)域完成的“世界第一”，得到了眾多西方科學家的高度評價。不過，這一成就雖然被寫入了教科書，但大多數(shù)國人對其研究過程并不了解。
近日，記者來到中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所，采訪了87歲高齡的張友尚院士，當年，他參與了這一項目，并在天然胰島素拆合工作中做出了貢獻。從那以后，他的人生便和胰島素結(jié)緣：上世紀70年代，他發(fā)現(xiàn)了胰島素的活力片段——去六肽胰島素；1981年，他利用酶促半合成方法得到了去六肽胰島素的結(jié)晶；從1987年起，他開始研究基因工程，通過甲醇酵母完成了人胰島素的超高表達……這些成果，為開發(fā)用于治療糖尿病的胰島素藥物作出貢獻。
盡管取得這么多成果，但張院士的心里一直有一個遺憾，在天然胰島素拆合工作中，他所在的課題組其實離諾貝爾獎只有一步之遙，卻最終失之交臂。張院士說：“這是一個教訓。 ”他認為，我國應(yīng)給予原創(chuàng)性研究更大的支持，他堅信，中國科學家一定能拿到諾獎，而且遠不止一次。
張友尚院士是生物化學與分子生物學家，長期從事蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的研究，取得了豐碩成果：對重合成胰島素的粗產(chǎn)物進行了分離純化結(jié)晶，表明重合成分子具有與天然胰島素分子一樣的空間結(jié)構(gòu)；利用酶促方法合成了胰島素類似物，有多項研究成果發(fā)表于《自然》（Nature）, 《生物化學雜志》（Biochem. J）等國際知名學術(shù)期刊上；建立了豬胰島素制備的新工藝，并研究胰島素的分子進化；用啤酒酵母和甲醇酵母表達人胰島素，前者獲國家專利，后者申請了國家專利及歐洲專利；利用酵母表達和酶促合成得到了單體去四肽胰島素，獲國家專利；酶促方法合成表皮生長因子及其類似物；曾研究煙草花葉病毒蛋白亞基的晶體結(jié)構(gòu)。
最近幾年，年過八旬的張院士仍在指導科研人員，從事多肽合成研究，嘗試用內(nèi)含肽方法來合成催產(chǎn)素、加壓素、促性激素等有重要臨床應(yīng)用的多肽，目前已取得了有價值的成果。
胰島素人工合成被列為“601號”機密研究計劃，他們“壓力山大”：必須在4年內(nèi)完成被國際權(quán)威學術(shù)期刊評為“近期不可能做到的事”
1957年，此前在蘭州醫(yī)學院做生物化學老師的張友尚考上中科院研究生時，擔任中科院上海生理生化所副所長的是著名生物化學家、劍橋大學博士王應(yīng)睞。1958年，王應(yīng)睞籌備創(chuàng)建了中科院上海生物化學研究所，并出任所長。當時，上海生化所被譽為“小劍橋”，除了王應(yīng)睞外，所里還有曹天欽、鄒承魯、張友端等三位劍橋大學博士，以及從美國歸來的鈕經(jīng)義、王德寶兩位博士。
1958年，張友尚正跟隨曹天欽做肌肉蛋白研究，“大躍進”運動開始了。中科院各個研究所都開會討論：如何在科學上實現(xiàn)“大躍進”，做出“世界第一”的成果。 1958年夏季的一天，中科院上海生化所的高級科研人員聚在一起，就如何選擇一個振奮人心的重大課題開始了 “頭腦風暴”。會上不知是誰提出“要人工合成一個蛋白質(zhì)”，這個想法立刻得到了與會者的認同。 1955年，英國生化學家桑格完成了胰島素的一級結(jié)構(gòu)測定工作，胰島素成為第一個被確定化學結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)分子。因此，“人工合成一個蛋白質(zhì)”這個構(gòu)想就被進一步細化為“人工合成胰島素”。
根據(jù)當時的科技水平，要用化學方法在實驗室里合成胰島素是非常困難的。 1958年，國際權(quán)威學術(shù)期刊《自然》在評論文章中寫道：“人工合成胰島素還不是近期所能做到的事�！碑敃r，上海生化所的高研人員最初把完成時間設(shè)定為20年，但在生化所的群眾討論會上，這一世界難題的完成時間被縮短為5年。很快，該課題得到了黨和國家領(lǐng)導人的關(guān)注，在周總理的親自過問下，它的完成時間又被縮短為4年。 1958年12月，胰島素人工合成課題被列入全國1959年科研計劃，并獲得了國家級機密研究計劃特有的標志——代號“601”。
天然胰島素拆合成功，完成了連諾獎得主都無法成功的實驗，卻最終錯失諾貝爾獎，他反思：這是一個教訓
時不我待，中科院上海生化所立即成立五人領(lǐng)導小組，曹天欽任組長，張友尚作為青年科研人員代表也位列其中。經(jīng)過討論，他們制定了“五路進軍”方案——由四位高研人員領(lǐng)銜五個課題組，通過五種途徑摸索人工合成胰島素方案。張友尚加入了鄒承魯領(lǐng)銜的天然胰島素拆合組。
據(jù)張院士介紹，胰島素由51個氨基酸構(gòu)成，它們按一定的順序接成A、B兩條鏈，A鏈有21個氨基酸，B鏈有30個氨基酸，兩鏈之間通過2個二硫鍵相連，A鏈中另有1個二硫鍵的內(nèi)部連接。這是桑格測定的胰島素一級結(jié)構(gòu)。胰島素還有二級結(jié)構(gòu)和三級結(jié)構(gòu)，其空間結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜。
天然胰島素拆合組的任務(wù)，是將天然胰島素的A鏈、B鏈上的3個二硫鍵打開，從而把胰島素拆成兩條鏈，隨后把它們重新合成。如果重合成的胰島素具有生物活性，那就為人工全合成胰島素指明了一條路徑——科研人員可以分別合成A鏈、B鏈，再將這兩條鏈配對，合成有生物活性的胰島素。
諾貝爾化學獎得主維格納奧德（Vigneand）曾多次做過這個拆合實驗，但沒有一次成功，張友尚等人面臨的困難，可想而知。然而“奇跡”出現(xiàn)了，年輕的科研人員杜雨蒼解放思想，摒棄了將3個二硫鍵依次打開的常規(guī)途徑，而是將它們一下子全部打開；再把pH值調(diào)高，促使這兩條鏈重新配對。結(jié)果實驗表明，重合成的天然胰島素具有1%的生物活性�！斑@說明，實驗粗產(chǎn)物的99%是錯誤配對，而1%的配對是成功的。 ”張院士解釋說。
1959年夏天，拆合組將難題交給了張友尚，要他分離純化這個粗產(chǎn)物，提升它的活力。張友尚想到了一種名叫“紙層析”的蛋白質(zhì)分析方法，用它來進行萃取，并成功將胰島素活力提高到了5%-10%。
張友尚再接再厲，將胰島素裝進透析袋，經(jīng)過24小時過夜透析，他終于在光學顯微鏡下看到了重合成胰島素的結(jié)晶！這說明，“五路進軍”方案中的胰島素拆合之路走通了，“人工全合成結(jié)晶牛胰島素”從此有了一條正確的合成路徑。
1961年1月，張友尚和杜雨蒼、鄒承魯?shù)热斯餐l(fā)表了關(guān)于該成果的論文。然而，這個成果其實揭示了一個普遍性原理，即“蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)決定其高級結(jié)構(gòu)”。這是因為，胰島素有三級結(jié)構(gòu)，他們只在一級結(jié)構(gòu)層面將A、B鏈配對成功，就得到了有活力的重合成胰島素，這說明胰島素的高級結(jié)構(gòu)信息包含在一級結(jié)構(gòu)中�？上У氖牵麄儧]有在論文中提出這一原理。而就在同一年，美國科學家安芬森（Anfinsen）在完成核糖核酸酶的拆合工作后提出了這個原理，并于1972年獲得諾貝爾化學獎。
“我們的實驗難度其實比安芬森的更大，但我們沒有把這個科學發(fā)現(xiàn)上升到理論高度。這是一個教訓。 ”張友尚院士對記者說道，“科研人員有了新發(fā)現(xiàn)后，應(yīng)該進一步思考，它是否揭示了某種普遍性的科學原理？ ”
發(fā)現(xiàn)單體速效胰島素，可惜專利尚未轉(zhuǎn)化，他遺憾：胰島素合成我們是世界冠軍，但合成產(chǎn)業(yè)方面西方卻走在我們前面
1971年，王應(yīng)睞所長受邀去英國參加紀念胰島素發(fā)現(xiàn)50周年的學術(shù)會議，為準備發(fā)言報告，張友尚和同事們利用半合成方法研究胰島素結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，并在很短的時間內(nèi)取得成果，發(fā)現(xiàn)了胰島素的活力片段——去六肽胰島素。
從那時起，生化所成立了胰島素研究組，張友尚是首任組長。在實驗室工作之余，他還多次到山東兗州肉聯(lián)廠，指導工廠用磷酸鈣凝膠吸附的新方法生產(chǎn)豬胰島素，這一方法較原有工藝更加簡便，大幅節(jié)省了胰島素藥物的生產(chǎn)成本。
1981年，張友尚與同事們利用酶促半合成方法，得到了去六肽胰島素的結(jié)晶，這是一項國際領(lǐng)先的成果，發(fā)表在了《自然》雜志上。就像一位國際同行說的，他帶領(lǐng)團隊“在陳舊的玻璃儀器中做出了世界級工作”。
從1987年起，張友尚開始研究胰島素的基因工程和蛋白質(zhì)工程。這類工程通過DNA重組技術(shù)，利用微生物大規(guī)模生產(chǎn)人胰島素，從而取代了動物胰島素藥物。在這一國際趨勢的影響下，張友尚帶隊完成了人胰島素在釀酒酵母中的高表達，也就是說，釀酒酵母被“基因改造”為人胰島素。此后，他又看中了甲醇酵母，在這種微生物的發(fā)酵罐里完成了人胰島素的超高表達。
然而，人胰島素并非胰島素藥物的發(fā)展終點。張院士說，人胰島素在注入人體后，會聚合成二體和六體，不能迅速進入血液，所以降血糖的時間與體內(nèi)胰島素相比有所滯后。這些年，國外制藥企業(yè)開始研制 “單體速效胰島素”，它們的聚合度很低，降血糖時間非常接近于體內(nèi)分泌的胰島素�！捌鋵崳缭�1976年，我們就報道了第一例單體胰島素——去五肽胰島素，但當時對它的臨床價值認識不足，沒有及時開發(fā)。 ”張院士說。幾年前，他又帶領(lǐng)團隊開發(fā)出另一種單體胰島素——去四肽胰島素，并申請了發(fā)明專利。
可惜的是，這一專利還沒有得到轉(zhuǎn)化。 “開發(fā)一種新藥的周期很長，資金投入又大，所以國內(nèi)企業(yè)不太愿意開發(fā)，更愿意用國外到期的專利，生產(chǎn)已有的藥物。 ”張院士說道，“你看，胰島素是我們先合成的，是‘世界冠軍’，但西方在胰島素合成的產(chǎn)業(yè)化方面走在了我們前面。 ”在他看來，我國應(yīng)加大對原創(chuàng)性研究的支持力度，并積極推動專利轉(zhuǎn)化，這樣中國科學家才能拿到更多的“世界冠軍”。
